成体干细胞存在于专门的微环境（niche）中，其在组织再生中的分化类型和时机受到微环境的严格调控。然而，诸如皮肤等暴露在外界环境的组织，时常因各类损伤因素微环境结构遭到破坏，成体干细胞随即进入动员状态并获得临时的谱系可塑性状态，同时表达先前的和现有的细胞命运。正确执行上述命运开关对于恢复组织稳态至关重要，但目前对于干细胞谱系可塑性仍然知之甚少。研究证实，毛囊干细胞（HFSC）是响应皮肤损伤（如划伤和擦伤）后再上皮化的主要参与者，其首先进入谱系可塑性状态，随后在表皮微环境中占据位置；是探索干细胞谱系可塑性相关信号通路的理想对象。近日，研究人员报道发现视黄酸（atRA）在决定干细胞命运中的关键作用，通过调节atRA水平可决定HFSC向毛细胞或上皮细胞分化。相关研究结果发表在Science上。

在皮肤谱系中，干细胞可塑性状态的典型特征是同时表达Sox9（编码HFSC）和Klf5（编码表皮干细胞）。在皮肤组织损伤后，HFSC会进入灵活的谱系可塑性状态，迁移至伤口位置并转变为表皮干细胞（EpSC）修复伤口，此时Klf5水平增加，Sox9水平降低；而提升Sox9水平后，HFSC则恢复初始毛发生成功能。研究人员在HFSC中测试涉及损伤的小分子文库，结果发现atRA显著降低Klf5表达；持续低水平atRA促使HFSC进入谱系可塑性状态，参与伤口修复；继续降低atRA水平，HFSC则无法返回初始干细胞状态。最后研究人员在小鼠模型中验证atRA作用，结果证实atRA加速毛发生长，且呈剂量依赖形式；而低维A素饮食小鼠，体内atRA水平下降，小鼠毛发周期延长。综上，该研究揭示atRA是调节HFSC谱系可塑性的重要分子开关，为了解细胞命运决定提供新的见解。

（上海市脐带血造血干细胞库  2024年5月9日）