服务时间

2017年07月01日~2019年12月31日

服务对象和范围

同济大学、中国人民解放军第三军医大学、广东省心血管研究所、华中科技大学

服务背景和意义

大量心衰病人因心脏供体数量不足无法救治。通过移植iPSC 来源的功能性心肌细胞（iPSC-CMs）理论上可以有效延缓和避免心脏移植，对提高病人生活质量至关重要。但体外分化的iPSC-CMs 功能不成熟，严重限制其疗效，而且尚无临床研究探讨iPSC-CMs 移植的可行性。在体外实现iPSC-CMs 的功能成熟，形成一种干细胞产品，并通过临床前和临床研究建立相应的临床标准，将为心衰的治疗提供新策略，解决事关国计民生的重大需求。

服务成效

（1）研究揭示了iPSC-CMs 不成熟的线粒体调控机制及关键候选基因； （2）筛选出促线粒体发育成熟的小分子药物，制备成熟iPSC-CMs 产品，建立包含完备 HLA 配型的人类 iPS 库，从库中细胞制备的 iPSC-CMs 将满足绝大多数病人的免疫配型，这将为 iPSC-CMs 产品化以及应用提供坚实基础; （3）2019年9月，人脐带间充质干细胞治疗心衰的临床研究通过国家备案。

服务内容和主要方式

国家干细胞转化资源库着眼于实现 iPSC-CMs 功能成熟的研究，最终形成一种干细胞产品，为干细胞治疗心衰提供临床级iPSC-CMs制剂，并通过临床前研究开展积累相关数据。同时为该项目提供临床级对照细胞制剂——临床级脐带间充质干细胞139株。具体服务内容如下所示。

（一）临床级iPSC-CMs制剂研制

（1）利用成纤维细胞重编程获得iPSC，然后分化iPSC-CMs，以线粒体为切入点，通过活细胞成像、电子显微镜技术、单细胞测序、seahorse 测定等多种手段，从线粒体形态、功能和代谢，基因蛋白表达几方面来研究iPSC-CMs线粒体发育，阐明线粒体发育不成熟导致iPSC-CMs 功能不成熟的机制。

（2）鉴定出若干阻止其线粒体发育不成熟的关键基因靶点。

（3）阐释线粒体相关信号通路，特别是促进线粒体生成和脂肪代谢的PGC-1a 等信号通路和促进损伤线粒体清除的Parkin 等信号通路对促进iPSC-CMs 分化成熟的作用。

（4）有针对性的构建携带调控线粒体成熟的特异性报告基因的干细胞系，利用高内涵筛选系统对已知抑制剂和FDA 批准药物库等小型分子库进行筛选，发现可调控线粒体发育和质量的候选药物。

（5）通过获得的小分子化合物建立促进线粒体生成、脂肪代谢和损伤线粒体清除，协同调节线粒体质量从而促进iPSC-CMs 功能成熟的方案，获得功能更成熟的iPSC-CMs，以MSC 或pericytes 作为辅助细胞，体外评价其相互作用和影响，最后制备出可供临床研究使用的干细胞产品。

（二）提供15株临床级脐带间充质干细胞

（1）为项目建立临床级对照干细胞制剂——脐带间充质干细胞约139株，同时顺利通过国家干细胞临床研究项目备案。

（2）当前为临床治疗心衰项目提供15株临床级脐带间充质干细胞制剂，并完成15例干细胞治疗心衰的临床研究，取得了有意义的结果。