国家干细胞转化资源库阐明发现抑制嘌呤受体P2Y12能够减轻自身免疫性肝炎疾病临床症状
作者:国家干细胞转化资源库
发布日期:2023-08-24
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2023723日,国家干细胞转化资源库支持同济大学生命科学与技术学院杜昌升教授课题组在International Journal of biological sciences杂志在线发表了题为“Purinergic receptor P2Y12 boosts autoimmune hepatitis through hexokinase 2-dependent glycolysis in T cells”的研究论文。本文通过构建小鼠自身免疫性肝炎模型,发现嘌呤受体P2Y12在自身免疫性肝炎疾病进展中的关键作用,抑制P2Y12可有效减轻自身免疫性肝炎小鼠的疾病进程。

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肝炎已成为一个日益严重的健康问题,肝炎的发病率在全球范围内不断上升,如果没有临床干预和治疗,最终会导致肝硬化甚至肝癌。自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitisAIH)的特点是激活免疫细胞,并分泌促炎症介质(如IFN-γ和IL-6),同时伴随丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平升高,诱发肝细胞凋亡和凝固,导致肝脏病变,严重威胁人类健康和生命。然而,目前的治疗药物只是部分阻止AIH疾病的进展,并不能完全缓解以及治愈。因此,AIH的治疗仍然是一个巨大的挑战。这种情况促使研究者通过研究AIH的具体发病机制进一步寻找治疗新靶点。

在本研究中,研究者通过在ConA诱导的AIH动物模型中发现,敲除P2Y12或使用P2Y12抑制剂(替格瑞洛和氯吡格雷)均可下调淋巴细胞分泌IFN-γ的能力和减少肝脏中的淋巴细胞数量,缓解AIH的疾病发病程度。在体外敲除P2Y12或使用P2Y12抑制剂(替格瑞洛和氯吡格雷)同样能够显著抑制产生IFN-γ的T细胞百分比。进一步的研究表明,P2Y12通过调控糖酵解中的限速酶己糖激酶2参与疾病进程。此外,研究者发现P2Y12抑制剂可降低健康人和AIH病人外周血T细胞体外分泌IFN-γ的能力,减少T细胞反应。总之,研究者的工作表明抑制嘌呤受体P2Y12可减少T细胞的炎症反应,减轻AIH疾病的临床症状,这表明P2Y12可能是治疗AIH的一种有希望的潜在药物靶点。

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